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    COMP在骨关节炎早期诊断中的作用

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    COMP在骨关节炎早期诊断中的作用

    帖子  Admin 于 周三 四月 04, 2012 1:35 pm


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    【关键词】 骨关节

    基金项目:山西省科技攻关项目(200603108903)
    骨关节炎(osteoarthritis,OA)是临床常见病和多发病,随着社会的老龄化其发病率越来越高。由于OA影像学改变比OA症状出现要迟,传统依据影像学改变加临床症状来诊断OA的方法不能及时早期诊断,一旦患者关节出现X线改变时,关节的正常功能和患者的生活质量已经受到严重和不可逆影响。因此,能否运用有效、廉价和微创的检查手段来检测亚临床的OA和监测病变的进展是目前早期诊断和有效防治OA最急需解决的课题之一。随着分子生物学发展,体液中的部分生物标志物(biomarker,BM)在OA诊断方面的作用日益受到国内外学者的重视,如透明质酸[1]、YKL40[2]、血清软骨寡聚基质蛋白(cartilage oligomeric matrix protein,COMP)、糖胺多糖[3]等。COMP是体液中反映OA病情的生物标志物之一。本文就COMP在OA诊断方面的研究做一综述。

      1 COMP的来源、结构、分布和功能

    关节软骨是由丰富的细胞外基质(extra cellular matrix,ECM)和嵌于其中的少数软骨细胞所组成。ECM包括胶原成分(Ⅱ、Ⅸ、Ⅺ)和非胶原成分。越来越多的证据表明在细胞-基质及基质-基质的相互作用中,非胶原蛋白成分起着非常重要的作用。COMP是软骨非胶原蛋白的主要成分。

    COMP是一种细胞外糖蛋白,属于血小板反应素家庭,又名血小板反应素5。最早发现于关节、鼻和气管软骨中,之后从肌腱中分离提纯出COMP蛋白及相应的mRNA。骺板的增生区可以观察到COMP表达,提示其与细胞及基质的生长有关[4]。相关的研究已证实COMP由间质细胞,如滑膜细胞和皮肤成纤维细胞产生,很多组织(如:软骨、滑膜、视网膜、肌腱以及血管平滑肌细胞等)内都有COMP基因的表达,但它主要表达于软骨细胞周围基质中[5]。COMP基因长约26Kb,由19个外显子和18个内含子组成。它是一种同源五聚体糖蛋白,分子量524KD,每个亚基大约相对分子量为(80~100)×103,电镜下可见COMP分子由5个可弯曲的臂通过卷曲的N末端联结组成[6]。每个亚基的碳末端要都有一个独一无二的球型区域暴露在外,作为与胶原联结的位点。这种联结具有很高的亲和性,在胶原三螺旋结构的三条链上都有这样的结合位点,但COMP只能和其中的一个相结合[7],因为它不能跨越那么大的距离,因此其他的四个结合位点就可能和其他的分子来结合。

    在软骨中,COMP主要表达部位位于围绕软骨细胞的软骨囊基质成分中[8],因此不难理解它可能与软骨细胞有直接的交互作用。在早期的胶原微纤维体外合成的研究中,COMP几乎是及时地组织胶原分子靠近并平行排列,这就导致了更快更有效的胶原合成装配。和没有COMP存在相比较,它存在时合成的胶原纤维明显增多,这样就说明COMP在调控胶原纤维合成的过程中扮演着重要的角色。

      2 COMP对OA的诊断意义

    近年来,相关报道关于骨关节疾病中关节液的分析方法所检测到的额外软骨基质蛋白释放表明,关节液中COMP浓度的增高,在骨关节疾病特别是在骨关节炎中有重要的意义。在早期的骨关节炎中COMP标记物的释放有所增高。虽然软骨粘蛋白释放的升高较高于COMP的释放,但总的来说,软骨粘蛋白和COMP这些大分子的浓度在骨关节炎的关节液表现均为增高。且有研究显示,血清中COMP水平升高与骨关节炎的影像学进展呈正相关[9]。

    COMP是近年来被研究的较多的一种软骨标记物[10~11]。COMP的mRNA上调与COMP蛋白的重新分布是骨关节炎病程中关节软骨退行性变早期阶段的特征性改变[12]。Huebner等[13]对荷兰猪的研究发现,有骨关节炎倾向的关节液中COMP变化较软骨组织学损伤改变要早两个月左右。Salminen等[12]在鼠骨关节炎动物模型中观察到关节滑液COMP的mRNA表达上调,表明COMP不仅反应组织分解加速,同时也反应软骨和滑膜新近合成率的增加。Wagner等[14]研究证实,即使在骨关节炎早期,血清中COMP浓度即明显升高,且类风湿性关节炎患者的血清中COMP变化没有骨关节炎显著。现阶段对于COMP是否能直接影响软骨细胞的增殖和分化还没有明确定论,但是已有实验证实,改变COMP基因的动物模型可以获得两种以上的骨关节炎[15]。

    Qi等通过对20只成年狗在不同运动强度后血清、滑液中生物标志物水平的研究发现,血清与滑液中生物标志物水平明显相关,且有统计学意义。其中强化训练组与一般运动组比较显示,前者COMP的含量高于后者,提示强化训练组软骨损伤趋势较低,而偏于软骨修复趋势,说明了高强度重复性运动易导致软骨损伤,促进了软骨修复过程。阐明了COMP对反应骨关节软骨损伤、修复及新陈代谢更优于MRI,更反映了骨关节软骨病理变化过程,有早期诊断作用[16]。极限的强体力活动,如马拉松赛跑也可使血清内COMP浓度一段时间内升高[17]。这些实验表明COMP不仅对于维持软骨的正常功能起到重大的作用,而且软骨损伤及代谢改变也可能在一定程度上影响COMP表达。又有相关研究发现,正常对照组中16 岁以下青少年血清COMP含量明显高于16 岁或较大者,进一步阐明了COMP是机体在软骨损伤中对损伤的应激性反应,它可促进胶原组配、软骨发育及修复。

    由于COMP只在关节内高表达,有明显的组织特异性,因此其作为关节病损的标志物已越来越受到重视。但COMP的生物学意义仍然不很清楚,因为不仅软骨细胞能够分泌COMP,而且滑膜细胞、肌腱成纤维细胞和成骨细胞也分泌COMP。一些针对减轻软骨破坏的介入性治疗可以使Ⅱ型胶原诱导的鼠类动物关节炎血清COMP水平降至正常,而一些只能减轻炎症反应的治疗则起不到这种作用[18]。因此,血液循环中高水平的COMP提示软骨破坏和/或滑膜炎症的增加。其他研究发现,膝OA患者血清COMP水平与关节滑膜炎的临床表现密切相关,但是与关节的损伤程度之间不具有相关性。

      3 影响COMP对OA诊断价值的因素

      3.1 关节液

      与其他体液标本相比,关节液能最早、最直接地反映关节有关组织的代谢变化。它的检测可明确反映某个关节的病变,而且影响关节液COMP混杂因素很少,但关节液的采集须行关节腔穿刺,是一种有创伤性检查,且有引起关节感染的危险,这是不足之处。

      3.2 血清

      血清中的COMP来源广泛,除受OA的影响外,还易受到其他因素的影响。血清分析比关节液分析的敏感性和特异性均低,但由于血液标本采集方便、创伤小、感染机会少、标准易统一等优点,仍广泛应用于动物实验和临床研究。

      3.2.1 遗传因素

      Williams等对女性志愿者的160 例单合子卵双生和349 例双合子卵双生中COMP遗传率的研究表明,COMP的遗传率为40%,据相关文献报道,可信程度最常运用的是95%可信度[19]。而其95%可信区间是[20%~60%][20],阐明了遗传因素对血清中的软骨基质COMP是有影响的。

      3.2.2 药物

      OA急性期和RA活动期患者血清COMP水平明显增高,经来氟米特治疗6个月后血清中水平明显下降。治疗滑膜炎的糖皮质激素也可降低血清COMP含量[21]。

      3.2.3 年龄

      相关研究发现,正常对照组中16 岁以下青少年血清COMP的含量明显高于16 岁或较大者。也有研究显示70 岁以下人群血清COMP含量年龄和性别差异无统计学意义,70 岁以上人群血清COMP水平明显增高。

      3.2.4 肠蠕动

      由于COMP可由多种细胞产生,在进食后血液中COMP可增高,故采集血液标本时最好在空腹条件下进行。

      3.2.5 生物节律、体育活动

      Kong等对20 例杜克大学医学中心公认的膝骨关节炎患者研究表明,体液中的COMP等部分BM在起床1 h内明显增高,在3 h后逐渐恢复正常,且健康人早起锻炼会使血清BM暂时性增加。提示对骨关节炎患者的血清及尿液取样检查最佳时机是在午后时分[22]。

      4 COMP诊断OA的不足之处

    COMP功能尚不完全清楚,但其在组织重塑过程中起重要作用,血清和关节液中的COMP水平可反映关节软骨的降解破坏程度和滑膜的炎症程度,也可反映局部疾病的活动性,是关节破坏的一个局部诊断性标记物。但COMP含量的变化还存在于其他系统疾病,如遗传性假性软骨增生、多发骨骺发育不良、类风湿性骨关节炎等。由于对OA的诊断缺乏特异性,尚存在鉴别诊断的问题,故COMP与其他辅助检查一样作为辅助检查用于早期诊断。诊断OA时需紧密结合临床及其他检查,并排除其他疾病,才能做出正确的诊断。其次,COMP的功能和作用机制尚不完全清楚,故在OA方面的研究尚需进一步探讨。

    由于即使是在非OA患者,大多数标志物,如新近发现的血清COMP、尿CTXⅡ和硫酸软骨素等,表达水平仍然受到性别、年龄、体重指数和荷尔蒙替代治疗的影响,因此很重要的一点是要校正这些影响因素,以期达到这些标志物能够成为真正的OA诊断标志物。

    【参考文献】
      [1]卫小春,尹?,杨自权,等.膝关节液透明质酸含量与滑膜炎程度的关系[J].中国药物与临床,2004,4(5):333337.

      [2]王国金,卫小春,郝一勇,等.YKL40在骨关节炎发病中的作用[J].中华风湿病学杂志,2006,10(1):5254.

      [3]尹?,卫小春.关节液中糖胺多糖的含量与关节软骨损伤程度的关系[J].实用骨科杂志,2006,12(3):216219.

      [4]Smith RK,Zunino L,Webbon PM,et al.The distribution of cartilage oligomeric matrix protein(COMP)in tendon and its variation with tendon site,age and load[J].Matrix Biol,1997,16(5):255271.

      [5]Riessen R,Fenchel M,Chen H,et al.Cartilage oligomeric matrix proteins(thrombospindin5)is expressed by human vascular smooth muscle cells[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2001,21(1):4754.

      [6]Dodge GR,Hawkins D,Boesler E,et al.Production of cartilage oligomeric matrix protein(COMP)by cultured human dermal and synovial fibroblasts[J].Osteoarthritis Cartilage,1998,6(6):435440.
     
      [7]Fowlie PW,Schmidt B.Diagnostic tests for bacterial infection from birth to 90 days:a systematic review[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed,1988,78(2):9298.

      


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