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    细胞因子与子宫内膜异位症

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    细胞因子与子宫内膜异位症

    帖子  Admin 于 周四 四月 12, 2012 10:46 am


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    【关键词】 子宫内膜异位症 细胞因子 综述

      子宫内膜异位症(endometriosis,EMs)是由具有生长功能的子宫内膜组织(腺体和间质)种植在子宫腔被覆黏膜及子宫肌层以外的部位而引发的一种育龄期妇女的常见病和多发病。其发病机制至今尚未完全明了,由Sampson提出的经血逆流种植理论是目前的主导理论。但普遍存在的经血逆流现象与事实上相对较少的发病人群使人们认识到免疫功能异常在EMs发病中具有重要作用。近年研究表明,各种免疫相关成分,如免疫球蛋白、细胞因子、酶等均与EMs密切相关。本文主要综述与EMs有关的细胞因子。

      细胞因子(cytokine,CK)是指一类由免疫细胞(淋巴细胞、单核巨噬细胞等)和免疫相关细胞(成纤维细胞﹑内皮细胞﹑神经细胞﹑内分泌细胞等)产生的具有调节细胞功能的小分子多肽的总称。细胞因子通过自分泌或旁分泌的方式作用于自身或邻近细胞,对细胞间的相互作用﹑细胞的生长和分化、免疫应答等具有重要调节作用。正常情况下,细胞因子之间相互制约、相互影响,以网络形式发挥着生物学效应。EMs患者腹腔液内的细胞因子主要来源于单核巨噬细胞。此外,细胞因子还可来源于异位的内膜细胞,腹腔间皮细胞以及其它一些淋巴细胞。

      1 白细胞介素族细胞因子

      1.1 白细胞介素

      1 白细胞介素1(interleukin1,IL1)是一种由多种细胞产生的单核因子,包括IL1α、IL1β及其受体拮抗剂(interleukin1 receptor antagonist,IL1RA)等。人的IL1α和IL1β分别由159和153个氨基酸残基组成,相对分子质量平均约为1.75×104,可作用于机体的各个系统,具有广泛生物学活性,参与免疫调节、介导炎症反应和影响组织代谢,刺激骨髓多能干细胞增殖,诱导其他多种细胞因子如白细胞介素2(interleukin2,IL2)、白细胞介素6(interleukin6,IL6)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)等分泌。IL1的作用无种属特异性。IL1体内生物学作用的表现受其浓度影响。在生理浓度时,IL1主要在局部起免疫调节作用,但高浓度IL1(机体发生革兰阴性菌毒血症时)可以进入血液循环,以内分泌形式作用于全身,引起发热。

      有研究[1,2]发现,EMs患者子宫内膜中,IL1R明显多于正常内膜,IL1R基因和蛋白水平均明显低于正常内膜,致内膜调节IL1能力下降,发病早期(Ⅰ、Ⅱ期)尤为显著,并与病情严重程度正相关。但有证据表明,在中、重度EMs巨噬细胞表面IL1RA mRNA显著增加,减少了内源性IL1的作用[3]。另外EMs患者腹腔液中IL1水平升高,IL1β通过诱导血管内皮生长因子(VEGF)和IL6的产生而促进内膜异位灶血管生成[4]。

      1.2 白细胞介素

      6 白细胞介素6(interleukin6,IL6)是一种多效应细胞因子,由212个氨基酸残基组成,相对分子质量为2.6×104,可由多种细胞分泌,细菌﹑病毒﹑寄生虫等可以提高其基因表达,其他炎性细胞因子如IL1、IL2、IL3、TNF等也可促使其分泌。IL6生物学功能较多,可诱导B淋巴细胞分化并分泌免疫球蛋白;能促进多种细胞如T淋巴细胞、造血干细胞等的增殖,诱导肝细胞合成释放急性期蛋白;能抑制某些髓样白血病细胞、乳癌细胞﹑成纤维细胞的生长等。Piva等[5]发现,EMs患者腹腔液中IL6水平与EMs严重程度密切相关。EMs患者异位内膜细胞分泌的IL6显著高于在位内膜细胞,正常女性在位内膜细胞分泌更低。在重度EMs患者中IL6水平升高而IL6可溶性受体水平下降。Iwabe等[6]通过动物实验发现,IL6具有抑制小鼠胚胎发育和削弱精子能力的作用,说明IL6与EMs患者的不孕有关。Wieser等[7]研究发现,IL6基因启动子174位碱基G/C多态性对预测携带者是否易患巧克力囊肿具有一定的价值。Deura等[8]研究发现,EMs患者雌激素合成减少可能与IL6有关。

      1.3 白细胞介素

      8 白细胞介素8(interleukin8,ILCool由多种不同的细胞分泌和诱导产生,其中包括单核细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞等;一些炎性细胞因子如IL1、IL6、TNF等也能诱导其产生。IL8的主要功能是趋化中性粒细胞,并促进粒细胞吞噬效应,被认为是一种重要的炎症调节因子。CalhazJorge等[9]研究发现,中重度EMs患者腹腔液中IL8浓度明显高于正常对照组,却仅稍高于轻度EMs组,并且于黄体期表现得尤为明显。Ulukus等[10]研究表明,EMs患者在位和异位内膜微血管内皮细胞受体CXCR 1和2表达显著增加,其与IL8结合,促进血管内皮细胞的增殖和基质金属蛋白酶(MMP)2和9的表达,并抑制内皮细胞的凋亡,从而促进新生血管生成。

      1.4 白细胞介素

      18 白细胞介素18(interleukin18,IL18)主要由活化的单核巨噬细胞分泌,与IL1β有相似的结构,而与IL12有相似的生物学功能,是γ干扰素(INFγ)诱导因子(IGIF)。Abraham等[11]的研究发现EMs患者腹腔液IL18水平降低,使基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制物(TIMPs)的表达增强,从而促进EMs发展。而Osborn等[12]、Oku等[13]的研究则指出,EMs患者腹腔液IL18水平增加,且IL18能介导腹腔液单核细胞环氧合酶2(COX2)基因的表达,从而促进EMs的发展。

      2 肿瘤坏死因子

      肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)根据来源和结构可分为TNFα和TNFβ。TNFα主要由单核巨噬细胞产生,具有抗肿瘤、抗感染及免疫调节等多种生物学功能。TNFβ是一种调节生长和分化的多肽,可作用于炎症及修复细胞,产生细胞的趋化性迁移,增生分化,细胞外基质合成及分泌等生物学效应。Pizzo 等[14]研究认为,TNFα水平与EMs发病及病情程度具有相关性,I期EMs患者TNFα水平高于II期和III期患者,提示TNFα在EMs早期的急性炎症过程中发挥作用,表现为诱导急性期蛋白的合成等。Hornung[15]等研究认为,TNFα通过诱导异位子宫内膜炎性细胞因子MCP1、IL6、IL8等的释放,促进异位内膜及基质细胞增殖、炎性细胞浸润、新生血管生成、组织粘连,从而形成异位病灶。Sakamoto等[16]研究证实,TNFα的异常生成与EMs患者不孕密切相关,TNFα通过影响精子的活动力和卵母细胞的发育可导致不孕。

      3 血管内皮生长因子

      血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),又称血管通透因子(vascular permeability factor,VPF),是一种高度特异性的血管内皮细胞有丝分裂原,可促进内皮细胞分裂,影响血管通透性,是重要的血管生成因子,由单核细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞产生,主要表达在内膜腺上皮细胞。众多研究均提示,VEGF可能是异位灶种植、生长的决定因素。依据Sampson的经血逆流种植理论,当脱落的子宫内膜附着在腹膜或其它部位时,建立并维持新的血供是异位子宫内膜种植存活的基本条件。VEGF诱导的血管生成在此起关键作用。Khan等[17]发现红色异位灶较黑色异位灶VEGF水平明显增高。Na等[18]研究发现,EMs患者腹腔液中的VEGF水平较正常人明显升高,且嗜中性粒细胞表达VEGF mRNA水平显著增高。由此认为EMs患者体内的嗜中性粒细胞可能是其腹腔液中升高的VEGF来源。Meresman等[19]实验发现,GnRHa可以使内膜细胞凋亡增加、释放VEGF减少。值得一提的是,抗血管生成素制剂不仅可以用于EMs的治疗[20],并可对血管生成及血管生成因子表达进行监测,也可以对EMs其它治疗方法提供疗效评估[21]。

      4 巨噬细胞移动抑制因子(MIF)

      巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)是激活的巨噬细胞和淋巴细胞的主要产物,是内皮细胞增殖所必需的生物活性分子之一,有潜在的促进炎症反应和血管生成的特性。Mahutte等[22]研究证实,在EMs患者腹腔液中MIF水平升高,并且MIF水平的提高与EMs的严重程度、异位内膜侵入的深度和有否使用促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRHA)治疗及月经周期无关。Mahutte等[22]、Kats等[23]均证实,MIF参与EMs血管生成,EMs患者腹腔液中MIF浓度明显高于正常对照组,抗MIF抗体可阻止其血管生成作用。Morin等[24]发现EMs患者外周血MIF的浓度是正常女性的3倍,并且在盆腔痛和不孕患者中增加更明显,认为MIF与EMs患者盆腔痛和不孕相关。Onodera等[25]证实,MIF可介导多种细胞分泌基质金属蛋白酶(MMPs)。异位内膜通过释放MMPs促进对细胞外基质的侵入。

      5 单核细胞趋化蛋白1

      单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein1,MCP1)是一种对单核细胞具有特异性趋化及激活活性的细胞因子,可由内膜细胞、单核巨噬细胞、平滑肌细胞等许多细胞产生,并受IL1、TNF等多种细胞因子调控。Yih等[26]、Kharfi等[27]研究显示,EMs患者腹腔液中MCP1浓度明显高于正常妇女,尤其在EMs初期(ⅠⅡ期)时最明显。Kharfi等[27]研究发现,EMs患者的腹腔巨噬细胞分泌MCP1的能力增强,而产生的MCP1又能够激活巨噬细胞的旁分泌和自分泌作用,并使巨噬细胞的聚集,如此形成恶性循环,使腹腔炎症环境加深、恶化,促使EMs的形成和发展。

      6 基质金属蛋白酶及其抑制物

      基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)及其抑制物(tissue inhibitor metalloproteinases,TIMPs)是内膜发生周期性改变过程中细胞外基质重建的生理性调节剂。MMPs和TIMPs之间的平衡失调可能在EMs发生发展中起重要作用。Collette等[28]发现,EMs患者内膜细胞MMP9分泌明显高于正常对照组,而TIMP1分泌则减少。Uzan等[29]则发现,EMs患者异位内膜MMP2、3和11的表达升高,TIMP2mRNA表达降低,而且其在直肠结肠变化较腹膜和卵巢更显著。

      综上所述,各种细胞因子相互影响,与EMs的产生及进展关系密切。但其确切机制,是细胞因子的变化引起EMs,还是EMs引起细胞因子的变化,还有待今后进一步研究。通过对细胞因子的深入研究,有望为EMs诊治开辟新途径。

      【参考文献】

      \[1\] Kharfi A,Boucher A,Akoum A.Abnormol Interleukinl Receptor TypeII Gene Expression in the Endometrium of Women with Endometriosis\[J\].Biol Reprod,2002,66(2):40l406.

      \[2\] Bergqvist A,Bruse C,Carlberg M,et al.Interleukin1beta,interleukin6,and tumor necrosis factoralpha in endometriotic tissue and in endometrium\[J\].Fertil Steril,2001,75(3):489495.

      \[3\] Lebovic DI,Mueller MD,Taylor RN.Immunobiology of endometriosis\[J\].Fertil Steril,2001,75(1):110.

      \[4\] Robert N,Michael D.Angiogenic factors in Endometriosis\[C\].Mueller Annals of the New York Academy of Sciences,2002,955:8992.

      \[5\] Piva M,Horowitz GM,SharpeTimms KL.Interleukin6 differentially stimulates haptoglobin production by peritoneal and endometriotic cells in vitro:a model for endometrialperitoneal interaction in endometriosis\[J\].J Clin Endocrinol Metab,2001,86(6):25532561.

      \[6\] Iwabe T,Harada T,Terakawa N.Role of cytokines in endometriosisassociated infertility\[J\].Gynecol obstet Invest,2002,53 (Suppl 1):1925.

      \[7\] Wieser F,Fabjani G,Tempfer C,et al.Analysis of an interleukin6 gene promoter polymorphism in women with endometriosis by pyrosequencing\[J\].J Soc Gynecol Investig,2003,10(1):3236.

      \[8\] Deura I,Harada T,Taniguchi F,et al.Reduction of estrogen production by interleukin6 in a human granulosa tumor cell line may have implications for endometriosisassociated infertility\[J\].Fertil Steril,2005,83(Suppl 1):10861092.

      \[9\] CalhazJorge C,Costa AP,Santos MC,et al.Peritoneal fluid concentrations of interleukin8 in patients with endometriosis depend on the severity of the disorder and are higher in the luteal phase\[J\].Hum Reprod,2003,18(3):593597.

      \[10\]Ulukus M,Ulukus EC,Seval Y,et al.Expression of interleukin8 receptors in endometriosis\[J\].Hum Reprod,2005,20(3):794801.

      


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